轉發自博潤陽光公眾號
近年來，中樞神經系統（CNS）疾病發病率日益增長，CNS創新藥物開發的重要性已成為行業共識。為助力提高CNS藥物研發的效率和效益，2023年6月，中國精神藥物臨床試驗協作網聯合博潤陽光結合多年臨研實戰經驗編寫發布《中樞神經系統（CNS）藥物研發報告》。
目前，2024年新版《中樞神經系統（CNS）藥物研發報告》即將發布。新版報告力爭呈現更具專業深度、更具參考指導價值的報告內容，圍繞CNS藥物開發難點、成敗案例分析和創新研發經驗，選樹標桿典型、推廣先進經驗，推動產業創新，助力藥物研發，造福廣大患者。
本期《CNS大咖訪談》，我們邀請霍德生物創始人兼CEO范靖博士，請她分享CNS新藥研發的寶貴經驗，共同探討CNS藥物研發破局之道！
1.首先能否請您介紹一下自己以及公司和團隊？迄今取得哪些成果？
范靖：大家好，我是霍德生物的創始人兼CEO范靖，很高興有機會接受《CNS大咖訪談》的采訪。2003年我在北京大學獲得學士學位之后，因為對神經退行性疾病的關注，在加拿大UBC（University of British Columbia）大學攻讀并獲得神經科學博士學位，主要研究Huntington舞蹈癥以及其他神經退行性疾病、中風等的氧化損傷和神經毒性機制，通過短肽進行神經保護治療的研究等。
隨后，我在美國約翰霍普金斯大學（Johns Hopkins University）細胞工程所和神經科知名神經科學家Dawson夫婦實驗室繼續進行該方向的博士后研究。在該研究工作期間，我和同事通過創新的神經定向分化技術可以獲得完全模擬大腦組成和功能成熟的人大腦神經細胞的前腦神經前體細胞，并且在移植中風小鼠模型后觀察到這些細胞可以分化出各種皮層神經元和形成新的環路，促進動物的運動功能恢復。我預感多能干細胞分化技術會帶來治療手段的革新，細胞治療將會是未來神經疾病治療的一個重要方向，并且對社會和沒有有效治療的CNS疾病患者意義巨大。因此，我萌生了創業轉化技術的想法，并于2017年回國組建團隊，創立了霍德生物。
霍德生物是一家全球創新的生物技術公司，專注于開發iPSC衍生的通用型細胞治療產品。公司在iPSC重編程、多能干細胞神經分化和多種細胞工程方面擁有領先的全球專利和創新技術優勢。霍德生物目前近100人的團隊包括海歸與國內知名院校神經與細胞生物學博士帶領的專業研發人員，中美知名藥企中高層管理人員帶領的工藝、生產、質量、注冊、商務和臨床團隊等，均有業內10-25年以上的經驗。團隊在過去5年建立了iPSC細胞產品開發的CMC平臺，全懸浮自動化生產工藝和多項創新分析方法，可用于境內外商業授權的GMP iPSC細胞株，以及多款在研1.1類創新細胞治療產品管線等。
我們的人前腦神經前體細胞注射液hNPC01產品正在中國進行I期注冊臨床試驗，并在今年3月順利獲得美國FDA的注冊臨床默許，是全球首個獲得注冊臨床默許的前腦神經前體類產品，也是中國首個進入注冊臨床的神經類細胞產品，和國內首個獲得FDA IND默許的多能干細胞衍生細胞治療產品。hNPC01不僅在針對缺血性腦卒中的臨床研究中顯示出顯著改善長期偏癱患者的運動與語言功能的潛力，根據治療機制與動物數據，還可以拓展腦出血或顱腦損傷后遺癥、腦癱、癲癇等多個重大適應癥。公司也承擔和參與了多個國家和省市的重大研發計劃，行業標準的制定，獲得多項行業內榮譽與獎項，以及高瓴創投、禮來亞洲等知名投資機構領投的多輪風險投資。
2.霍德生物在研產品管線主要聚焦CNS領域如腦卒中、腦損傷、帕金森、老年癡呆等疾病，目前哪些管線進展比較快，能否分享一些經驗？
范靖：目前，公司進展最快的是hNPC01注射液針對缺血性腦卒中偏癱后遺癥的管線，目前正在進行I期注冊臨床試驗，已經完成14名患者的給藥和最長6個月的隨訪。除此之外，hNPC01在拓展腦癱和癲癇適應癥的動物藥效實驗中也顯示出顯著的治療效果，公司預計將在25年初進行兩項IND的申報。腦出血和顱腦損傷的運動障礙后遺癥由于治療機制與腦缺血偏癱后遺癥一致，公司考慮將爭取合并納入后期臨床設計。 公司針對脊髓損傷和ALS的脊髓神經前體細胞hNPC02，以及帕金森氏癥的中腦神經前體細胞hNPC03產品分別在CMC和非臨床開發階段。這些開發產品來源于基因編輯的低免iPSC細胞株，采用3D封閉全懸浮生產工藝開發，考慮可以通過對外授權或共同開發來加速研發進程。
可以分享的經驗是：
1）iPSC細胞治療產品由于創新性非常強，而且hNPC01具有全球新的優勢，在開發早期我們就與FDA申請了Interact meeting，獲得了針對iPSC細胞株、產品CMC、非臨床和臨床I期方案的重要反饋，然后在已有中美法規的基礎上“摸著石頭過河”，開發和確認多個必要的創新分析方法，盡早開始自動化封閉懸浮工藝的開發，以及和監管溝通確認質量標準等。
2）首個管線的選擇非常重要，需要全面考慮在該適應癥上產品本身的競爭優勢、成熟度、開發難度、市場規模和可及性、是否有注冊加速路徑、是否可以快速拓展多個適應癥等等。
3）隨著行業發展和階段的需求，不斷完善質量體系、逐步培養出自己的人才團隊，而監管、產業對產品的質量、工藝、標準等的理解也會隨著技術、材料、設備的更新而不斷地優化，并通過臨床更好地理解和驗證產品的穩定性、安全性、有效性與劑量等。
我認為真正的前沿創新藥企業只有前期注重專利和前瞻性思維、與監管多溝通、關注GMP合規建設、人才培養和研發管線策略性布局，才能在后面的研發階段跑得更快和做出全球領先的好產品。
3.您和團隊主要聚焦iPSC細胞產品研發，從已有的研發成果來看，在疾病治療上主要有哪些優勢和特點？
范靖：iPSC衍生細胞治療產品屬于多能干細胞類衍生產品，由于多能干細胞（包括ESC和iPSC）具有更高的傳代穩定性和可以體外經誘導分化功能性人體細胞和組織，可以解決神經細胞產品的來源、批量生產和質量一致性問題，同時沒有流產胎兒來源的神經干細胞倫理問題，從而更符合商業化細胞藥物的要求。在許多神經系統疾病中，特別是腦卒中、顱腦損傷等引起的偏癱后遺癥、以及阿爾茲海默癥、帕金森等晚期神經退行性疾病，由于大量功能神經元死亡造成嚴重功能障礙，傳統的治療方式在這些階段難以有效改善患者的病情。
而iPSC細胞治療產品則帶來了一種全新的治療方式——細胞替代治療。特別是隨著定向神經誘導分化技術和細胞移植技術的發展和成熟，已有的臨床前動物及一些臨床研究顯示：移植多能干細胞分化獲得的功能神經細胞或對應腦區的前體細胞能夠在一定程度上替代或補充原有死亡的功能神經細胞，重建連接，以及促進周圍神經環路的功能，并實現一定的機體功能恢復。
4.目前全球范圍內，已有包括霍德生物在內的不少公司的iPSC細胞療法進入臨床階段，iPSC細胞產品進入臨床試驗后，主要面臨哪些挑戰和困難?您和團隊是如何應對解決的?
范靖：以hNPC01為例，iPSC細胞產品進入臨床試驗后主要面臨的挑戰和解決方案包括：
1） 多能干細胞衍生的細胞產品目前較多是新鮮細胞制劑，其物料檢驗、生產、快檢放行、冷鏈物流運輸、院端使用和保存、穩定性等都是保障細胞制品臨床給藥安全性的常見挑戰；進入臨床前，企業需要建立可以保障早期臨床的穩定的物流、供應鏈、生產工藝和快檢放行，以及相應的GMP體系和包括運輸、院端使用等在內的SOP，并通過長期穩定性、運輸穩定性和使用穩定性研究、全流程模擬等確保產品可以滿足臨床試驗的要求和安全性。
2） 多能干細胞衍生的細胞產品的MOA、potency與臨床安全劑量仍然在探索早期，需要根據不同產品的特性和質量、雜質細胞、給藥方式、臨床前藥效及安全性動物數據，盡可能采用代表性多批次生產的產品在早期臨床充分探索其質量、劑量、potency assay與臨床安全性和有效性之間的關系，幫助確證性臨床的設計和產品質量標準、potency marker和放行assay的完善。
3） 盡管不同多能干細胞衍生的細胞產品選擇的適應癥可能不同，但同樣面對由于患者人群本身基礎疾病和個體差異、臨床研究者和患者對創新型細胞藥物和給藥方式的不同理解、不同監管GCP合規性要求、患者容易脫組等常見臨床問題。目前常見的解決方案主要還是做好臨床方案設計，加強各方的溝通和稽查，保障臨床數據的真實性和完整性，減少違背臨床方案的事件發生，確保受試者的安全性，以及在臨床中增進各方對于產品的理解。
5.近幾年在細胞治療領域，國家出臺了一系列政策法規，作為一線從業者您感受深刻的是哪些信息導向？在研發實踐中如何理解參照應用？
范靖：在中國加入ICH之后，我國已初步形成了從研發、注冊、生產到上市后完整生命周期的支持體系，我也感受到在CGT產品審評審批方面目前也從零到逐步搭建了一個完備的框架，為我國細胞治療產業的發展奠定了基礎。從2015年兩委聯合發布的《干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則（試行）》，2017年原國家食品藥品監督管理總局發布《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》，到CDE在2020年發布《人源性干細胞及其衍生細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》，2022年發布《藥品生產質量管理規范-細胞治療產品附錄（征求意見稿） 》，2023年發布《人源干細胞產品藥學研究與評價技術指導原則（試行）》，《人源干細胞產品非臨床研究技術指導原則（征求意見稿）》，《細胞和基因治療產品臨床相關溝通交流技術指導原則（征求意見稿）》，2024年發布《細胞治療產品臨床藥理學研究技術指導原則（征求意見稿）》等一系列法規出臺，監管部門也真正在傾聽從業者的意見與建議。
有法可依，才能真正配合國家十四五等和各省市重大規劃中將細胞、基因治療等先進治療作為重要未來產業大力發展的計劃落地。自從確定了按照藥物對細胞治療產品進行監管和不斷出臺配套法規，無論是免疫細胞治療產品，還是干細胞治療產品才真正打通了商業化道路，并在這些年有了突飛猛進的發展。我相信在這些政策和法規導向下，逐步將有更多細胞治療產品走向正規監管的商業化，讓人民可以享受到安全可控和有效的細胞治療藥物。
此外，作為一線從業者，從新出臺法規中內容占比和近兩年大量獲批IND而言，我也強烈感受到國家和監管機構對于有高技術和高專利壁壘，創新機制的多能干細胞衍生細胞治療產品的重視和支持。在研發中除了參照現有法規是最基本的要求，我們非常注重前瞻性和結合自身產品的法規解讀，積極與監管溝通，并從其他國家監管和類似產品的注冊臨床與商業化路徑中借鑒和學習，利用各種加速路徑加快產品的開發。
6.您認為當前CNS新藥研發企業在激烈的行業競爭中脫穎而出需要具備哪些核心能力？霍德生物是如何打造自身的核心競爭力?
范靖：我認為在當前CNS新藥研發領域，想要在激烈的行業競爭中脫穎而出，首先需要企業具備強大的創新能力，這包括擁有先進的專利技術、前沿的產業和商業思維，擁有專業的CNS科學團隊等，才能夠進行有效的藥物管線的設計、評估以及關鍵決策，這是提高CNS新藥研發成功率和競爭力的基礎。
其次是符合階段要求的CMC與GMP體系，尤其是細胞基因治療類產品，包括生產場地、工藝優化、工藝放大、商業化生產能力與檢測和質量標準完善、穩定性等是否能支撐開發速度和階段的法規要求，如果CMC和GMP無法配合好臨床開發，可能導致開發進度受影響甚至失?。?/strong>
然后非常重要的是優秀的注冊策略和臨床開發能力，包括制定高效可行的注冊和臨床開發計劃、選擇適當的臨床終點指標，與臨床研究機構、PI和第三方建立良好的合作關系和對產品的理解，推進高質量的臨床試驗的同時盡可能加快臨床和降低費用等。
此外，企業的商業拓展能力也非常重要，對于開發一個創新藥物平均長達10年和高達10億（人民幣或美金分別對應中美開發費用）的投入，即使細胞藥物有一定加速和相對投入略低一些，仍然需要通過對合適的藥企合作伙伴對外授權或共同開發，強強聯合來加快不同管線藥物的臨床與上市，合作對于產品快速進入商業化后市場銷售也非常重要。
霍德生物從成立之初就非常重視創新與全球專利布局、全球開發與注冊策略、合規性和CMC以及GMP。公司在iPSC重編程、多能干細胞神經分化及多種細胞工程方面具有領先的全球專利及創新技術優勢，建立了強大的技術壁壘，已經實現多個產品的3D懸浮封閉自動化生產工藝開發，創新的多能干細胞產品特有的分析方法和檢測手段的開發與初步驗證，符合臨床階段的持續完善的GMP管理體系和高效的團隊。在產品立項和管線的開發策略上也是以通盤考慮自身研發優勢和基礎、市場與競爭、開發難度與投入、可拓展適應癥等，在專注于全球創新的最快產品的同時，兼顧持續性和投入產出比。
目前公司hNPC01產品在中國IND之后進入臨床階段，一直秉持與中美具備規范的臨床試驗能力的研究型醫院，關注患者需求、安全和前沿研究的PI團隊，和知名CRO、中心實驗室等良好溝通與協作，使得臨床推進速度非?？焖?，在7個月內完成所有I期劑量爬坡患者的給藥與首劑量組6個月的觀察隨訪，并且通過sponsor、院端機構、國際第三方的定期和不定期稽查，保證臨床研究的質量和中美GCP符合性。此外，我們一直與感興趣的國內外大型藥企保持對話，積極推動公司其他產品管線及資產的合作開發，加速細胞產品的后期臨床和商業化，爭取更快能將安全可控和有效、可及的產品帶給全球CNS疾病患者。
7.您認為CNS藥物研發領域未來還有哪些發展趨勢?如何提前布局?
范靖：CNS藥物研發領域的未來發展，我認為可以分為幾個大的方向：
一是疼痛、精神分裂、抑郁、成癮、癲癇、急性腦卒中、PD和AD等已有一定藥物的巨大市場，目前小分子藥物（神經受體的激動劑、抑制劑、神經保護劑等）和大分子藥（如治療AD的抗體藥物）可以滿足基本需求，但仍然可能出現改良甚至機制創新的大品種。
二是涉及明確基因的遺傳性神經疾病，如SMA、亨廷頓舞蹈癥、亞歷山大癥、一些AD、PD、ALS的亞型等，目前小核酸類藥物或基因治療已經顯示出一定的治療優勢，并且一些可以達到終身治愈的效果，預計未來還會有更多突破。
三是腦卒中恢復期和腦癱等神經損傷類疾病的運動復健、自閉癥和AD等認知相關疾病的干預類治療，包括結合經顱或顱內電刺激器、腦機接口等手段，以及目前癲癇和PD治療的腦起搏器等，仍然有較大的改進空間。
最后是干細胞/細胞治療類可以針對腦卒中、顱腦損傷偏癱穩定期、腦癱、難治性癲癇、MS、自閉癥、晚期PD、AD、ALS等大量神經損傷、神經退行性、甚至神經發育類，伴隨有大量功能神經元死亡或缺失的疾病，也是我認為現在發展潛力巨大的一個領域，其創新的細胞替代、神經再生和神經調節等機制有可能解決一些難治性CNS疾病或后遺癥階段等重大需求。因此FDA與歐盟均有再生醫學先進療法的特殊加速通道，而中國目前也在討論設立類似的program。
這一類型療法除了包括多能干細胞（ESC或iPSC）衍生的各種神經前體細胞或功能神經細胞移植治療，也包括體內直接轉分化，例如將膠質細胞體內部分轉為功能神經元細胞，雖然可能采用AAV病毒基因治療的手段，但本質同樣是細胞治療。我相信這一領域以及更多其他創新的治療手段，將會加入已有藥物成為未來CNS的常規治療，也即CNS領域會迎來更多創新性藥物和治療百花齊放的大趨勢。
8.CNS藥物研發涉及產業鏈多方合作，您認為如何促進各方高效合作，高質高效推進項目研發進展?
范靖：雖然與其他藥物一樣都會面對研發涉及產業鏈多方合作，但CNS藥物往往面對更大的產業協同挑戰。這是因為早期受創新技術尚未成熟的限制，CNS領域臨床需求和市場巨大，但可研發的藥物和有效治療少得可憐，因此相關產業鏈不如腫瘤等熱門領域完善。在針對CNS疾病的創新iPSC細胞治療產品開發中缺少相關人才、理解和經驗的問題尤為突出，甚至會遇到沒有合適的上下游合作伙伴和供應商這樣的困難。因此，我經常開玩笑，只要遇到神經背景和持續關注這一領域的人，無論投資人、醫生、CRO、朋友，我都非常開心和珍惜，如果還有細胞治療產品的經驗，那簡直就是知音和天然的伙伴。
如何高效進行多方協作，我認為主要有兩點：一是堅持共同的目標和共贏的思維，在藥物研發中，我認為堅信患者第一和商業與社會價值統一的各方都是伙伴。無論是原輔料、設備、潔凈車間裝修、耗材、檢測供應商，還是sponsor公司、監管、CRO、CDMO、臨床機構、研究者、投資人、政府等，甚至互相可以借鑒合作的同行，以及參與臨床試驗的志愿受試者與家屬，都是整個新藥研發的重要貢獻者。一款安全、有效的新藥上市離不開所有這些參與者的努力和堅持，我們得首先想明白彼此是伙伴關系，而不是對立關系或零和游戲，并且按照這樣的原則去信任伙伴和承擔自身作為企業應該承擔的責任。當彼此對立，或不信任、或逃避自身責任時，很多資源與時間會被內耗而不是用于推動藥物研發的項目進展。
這也同時引出第二點，也就是被說濫了的“溝通”。即使有清晰的伙伴認知和目標感，如果沒有良好的溝通，高效協作仍然是不可實現。良好的溝通也是信任和信息共享的重要基礎。通過共享平臺技術資源，共同培養跨學科人才，建立長期穩定的合作關系，共同針對iPSC細胞治療CNS藥物開發中的痛點和難點尋找解決方案等，才能加速藥物研發企業的開發速度，也才能進一步推動整個行業的高速發展。
9.《CNS藥物研發報告》新版即將發布，您對此有哪些期待?能否請您給予一些寄語?
范靖：我對即將發布的新版《CNS藥物研發報告》充滿期待。希望這份報告能夠以綜合性和前瞻性為特點，提供最新的CNS藥物研發進展、挑戰和趨勢，為從業人員提供有價值的指導和參考。同時，希望報告能夠深入剖析不同CNS藥物的前沿領域，并提供實用和國際化的參考信息，以幫助從業者在實際工作中做出高效的決策和行動。如能夠站在全球視野，促進國際合作和共享，成為行業的寶貴資料，激發創新和產業布局，助力整個行業的進步和成長則是超出預期。希望CNS藥物領域的研發同仁們通力合作，取得更多更好的進展，更快為CNS患者提供安全、有效的新藥、好藥以及創新治療。
